今大会はワンポイントでの投手起用が禁止となります。アメリカ（MLB）では2020年シーズンから試合時間の短縮を目的に賛否はありながらも導入されています。東京オリンピックでもなかったルールなので日本開催ゲームで初お披露目となります。他にもいくつかの新ルールが発表されています。
ワンポイント禁止
交代した投手は最低でも打者3人と対戦するか、そのイニングを完了するまで交代できないというルールになります。今まで行っていた左の強打者に対し左ピッチャーをワンポイントで起用する采配は今大会では観る事は出来ません。
但し2アウトでマウンドにあがり対戦打者をアウトにすればイニング完了を満たので打者1人との対戦でも交代は可能です。又急なアクシデント（ケガ、病気）が発生してしまった際は審判による判断のもと交代が可能となります。
タイブレーク
9回終了時同点の際、延長戦で採用されるルールで10回表から無死二塁の状態で開始され、試合の決着がつくまで繰り返し行われます。また攻撃開始時の二塁ランナーはその回の先頭打者の前の打者となります。
球数と登板間隔制限
公式強化試合
（3月6日・7日のゲームに行われる試合）
・ 1試合に最大投球出来る球数 : 49球まで
・ MLB所属選手は球団がさらに少ない球数制限を設ける事が出来ます。
１次リーグ
（日本代表では3月9日～12日に行われる試合）
・ 1試合に最大投球出来る球数 : 65球まで
・ 但し対戦中に制限数を迎えた場合はその打席まで投げる事は出来ます。
・ 申告による故意四球は投球数にカウントされません。
・ 50球以上投げた際は中4日登板間隔を空ける必要があります。
・ 30球以上の投球又は連投した際は中1日登板間隔を空ける必要があります。
・ 3連投はルール上できません。
2次リーグ
（日本代表では1次リーグ突破した場合 : 3月16日(※)に行われる試合）
・この試合に最大投球出来る球数 : 80球まで
・ 但し対戦中に制限数を迎えた場合はその打席まで投げる事は出来ます。
・ 申告による故意四球は投球数にカウントされません。
・ 50球以上投げた際は中4日登板間隔(日本時間20日)を空ける必要があります。
・ 日本代表は2次リーグ突破すると次戦は3月21日(日本時間)に行われます。
(※) 2次リーグ進出の際は順位に関係なく3月16日が日本戦となります。
準決勝
（日本代表では2次リーグ突破した場合 : 日本時間3月21日(※)に行われる試合）
・この試合に最大投球出来る球数 : 95球まで
・ 但し対戦中に制限数を迎えた場合はその打席まで投げる事は出来ます。
・ 申告による故意四球は投球数にカウントされません。
・ この試合で30球以上投げた際は決勝で登板する事は出来ません。
(※) 準決勝進出の際は3月21日(日本時間)が日本戦となります。
決勝
（日本代表では準決勝を突破した場合 : 日本時間3月22日に行われる試合）
・この試合に最大投球出来る球数 : 95球まで
・ 但し対戦中に制限数を迎えた場合はその打席まで投げる事は出来ます。
・ 申告による故意四球は投球数にカウントされません。
リプレー検証（ビデオ判定）
１次リーグ
（日本代表では3月9日～12日に行われる試合）
・ 監督がリクエスト（チャレンジ）権を行使できる回数は1試合につき１度
2次リーグ
（日本代表が1次リーグ突破した場合 : 3月16日に行われる試合）
・ 監督がリクエスト（チャレンジ）権を行使できる回数は1試合につき１度
準決勝
（日本代表が2次リーグ突破した場合 : 日本時間3月21日に行われる試合）
・ 監督がリクエスト（チャレンジ）権を行使できる回数は1試合につき２度
決勝
（日本代表が準決勝を突破した場合 : 日本時間3月22日に行われる試合）
・ 監督がリクエスト（チャレンジ）権を行使できる回数は1試合につき２度
コールドゲーム
5回裏以降で : 15点差以上
7回裏以降で : 10点差以上
※ 攻撃中で上記点数差に達した場合はその時点で試合終了となります。
指名打者制（DH）
今大会もDH制が採用されます。
又、先発投手が降板後も指名打者として継続出場する事が可能です。